我们从一个病开始说起。

视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, 简称 RB），是一种起源于眼底视网膜部分的恶性肿瘤，罕见于成人，但好发于 3 岁之前的婴幼儿，95%的患者年龄都在 5 岁以下。大多数患儿是单眼出现肿瘤，少部分患者则是双眼同时出现，还有不到 1%的患儿是更加罕见的三侧性视网膜母细胞瘤（TRB），会在双眼的基础上同时伴发颅内肿瘤。

RB 的发病率很低，大约 15000 到 20000 个新生儿里会出现 1 个 RB 患儿，全球每年新发 RB 患儿 8000-9000 例，其中美国大约 350 例，中国大约 1100 例。

RB 患儿最早被父母发现问题，大都是因为白瞳症状（也称猫眼症状，如上图）。因为肿瘤挡住了脉络膜，肿瘤的反光呈白色。因此当使用闪光灯拍摄拍到 RB 患儿的眼睛时，患侧眼就会出现瞳孔反光的情况，犹如猫眼，与健侧眼有很大区别。

作为一种恶性肿瘤，RB 会严重威胁患儿的视力乃至生命。两个多世纪以来，随着临床医生和科学家不断的探索和努力，RB 的治疗也经历了诸多巨大变化。

从 19 世纪到 20 世纪中叶，眼球摘除术一直是治疗 RB 的唯一方法，这么做的目的就是为了保命。

1903 年，Dr. Hilgartner 第一个报告使用放疗成功治愈 RB 患儿，到 20 世纪 50 年代，放疗能够使 36%的患儿达到治愈，并且让一部分孩子保存视力。顺便提一句，RB 也是人类第一个使用直线加速器治愈的肿瘤。

从 1953 年至今，全身化疗开始运用到 RB 治疗上面，自此 RB 的治疗效果有了大幅提升，并且让许多患儿可以避免眼球摘除。到 1962 年，美国 RB 患儿的五年生存率已经提高到了 75%。

【1962 年至今，美国几种最常见儿童恶性肿瘤的五年生存率变化。】

然而，全身化疗会存在一些问题，由于化疗药物通过静脉输送到全身血管，身体大部分正常组织都会受到化疗药物的影响，引起像听力受损、外周神经麻痹以及骨髓移植等副作用。而更为严重的一点是，虽然全身化疗可以有效控制 RB，但是后来的临床研究却发现一个问题，经历全身化疗的 RB 患儿在 RB 治愈的数年之后，出现二次肿瘤（肉瘤居多）的概率比一般孩子高很多。

为了避免二次肿瘤的问题，为了在保眼的基础上提高治愈率，为了让药物更集中于肿瘤组织，临床医生尝试了各种各样的新药和新技术。

2006 年，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生开始使用超选择性眼动脉化疗术（OAC）治疗 RB。简单的说，就是通过微创的方法，将一根很细的导管一直通到视网膜附近的眼动脉，然后以脉冲方式输入一种强效的化疗药物。这种方法可以将化疗药物最大程度集中于肿瘤，而身体其他组织受到的伤害非常小。OAC 可以使 RB 的保命率提高到 99%，可以使 90%的孩子至少保留一只眼球的正常视力。

OAC 是 RB 治疗的革命技术，保眼率和远远超过既往的任何治疗手段。而在这项技术中，最关键的是它所使用的化疗药物——

马法兰。

马法兰（Melphalan，商品名 Alkeran），最早用于治疗多发性骨髓瘤，后来发现它对于治疗卵巢癌、急性淋巴细胞白血病以及一部分黑色素瘤也有效果。

2006，医生们开始尝试使用马法兰治疗 RB，结果证明马法兰的效果非常理想，OAC 技术也在美国以及其他国家进行推广，包括中国。而在中国眼科医生尝试用马法兰治疗 RB 之前，马法兰其实已经在中国大陆帮到了许多多发性骨髓瘤的患者。

1996 年，葛兰素史克的马法兰获批进入中国市场，当时相关部门的定价是，1 瓶 25 片 2mg 装的马法兰在中国大陆的零售价不能超过人民币 70 元。这个价格低于马法兰在其他许多国家的定价，成为了当时中国大陆最便宜的抗癌药之一。而在美国，马法兰（30 片 2mg）的售价在 360 美元（人民币 2500 元），扣除这些年的通胀和汇率因素，中国的售价还是远低于美国。

虽然马法兰在中国有广泛的临床运用，除了 RB 之外，多发性骨髓瘤患者对它的需求量也是非常大的。然而，由于相关部门的定价过低，葛兰素史克卖了十几年马法兰，亏损了数亿美元，而药企并非慈善机构，持续亏损不利于新药研发和企业经营，最终受损的是企业本身和其他患者

葛兰素史克最终决定让马法兰退出中国市场。2012 年，当葛兰素史克将马法兰卖给另外一家药企 Aspen 之后，马法兰就没有再申请进入中国市场，从此之后中国患者们再也无法从正常途径使用到这个药物了。药品审批的流程漫长而繁琐，例如之前的 HPV 疫苗。同样还是葛兰素史克，它研发制造的 HPV 疫苗 Cervarix（希瑞适）2006 年就通过了美国 FDA 的审批，之后在全球一百多个国家上市，但直到 2016 年 7 月，希瑞适才获得中国 CFDA 的批准，今年下半年或可正式上市。从 2006 年至 2016 年，过去了整整十年。

马法兰虽然已经退出中国多年，然而，中国 RB 患儿的父母和眼科医生却还是在不断地追寻这个药物，因为这个药实在是太重要了，在 RB 的眼动脉化疗中，目前暂时没有发现有其他任何药物足以替代马法兰。

但是，即便 RB 患儿的父母花高价，从黑市上或者其他国家弄到马法兰，恐怕孩子们的主治医生也不敢给他们进行注射。因为根据中国法律，未在中国食品药品监督管理局（CFDA）上注册的药物，以及没有获得中国政府的进口及销售许可的药物，一旦被查到都视为假药。这个规定的初衷是好的，医药是人命关天的事情，必须慎之又慎。然而，对于 RB 患儿、乃至许多寻求新药的中国癌症患者来说，他们可能就失去了最好的治疗药物。中国医生如果使用这些“假药”给患者治疗，一旦出现问题，医生很可能会被吊销执照，甚至承担刑事责任。而代购药品，也可能涉及销售假药罪，最高可判处死刑。

2014 年，江苏的慢性淋巴细胞白血病患者陆勇，因为帮助慢淋病友们从国外代购特效药物格列卫被警方逮捕，随后当地检察院以销售假药罪对其进行公诉。2015 年，几百名陆勇帮助过的病友们站出来为他联名发声，恳求司法机关从轻处罚。最终在媒体报道以及巨大的舆论压力下，2015 年 2 月 27 日，检察院经过认真研究，决定撤回对陆勇的诉讼。

除了 RB 之外，对于多发性骨髓瘤患者来说，马法兰也是重要的治疗药物，即便在马法兰退出中国数年之后，在 2015 年修订的中国多发性骨髓瘤诊治指南中，它依旧是初始诱导方案的重要药物。

2016 年，上海新华医院的医生们在眼科著名期刊 Journal of Ophthalmology 上发表了一篇论文，研究了使用马法兰对于 RB 玻璃体种植的治疗。研究结果证实马法兰对于有玻璃体种植的 RB 患儿来说不仅安全，而且效果良好( Our study confirmed that the intravitreal delivery of melphalan is both an effective and a safe approach in controlling vitreous seeds from retinoblastoma in Chinese patients)。

只可惜，中国超过 70%的 RB 患儿不得不摘除他们的患眼，这对于他们之后的人生是一种巨大的考验，先不说日后随着眼眶发育孩子们的义眼需要定期更换，也不提安装义眼对于面貌对于孩子自信心的影响，就只说最重要的一点——视觉是最重要的信息接收通路。丧失一侧视力对于婴幼儿来说，日后的行为和认知能力发育都会受到很大影响，更别提双侧 RB 的患儿。即便是加大 RB 筛查力度，尽可能在疾病早期就及时发现，并且让更多医生了解并掌握介入化疗这一项技术，很多 RB 患儿还是可能会失去光明。

因为孩子们的救命药物，已经离他们而去了。

参考资料：

www.mskcc.org/blog/retinoblastoma-marks-100-years

www.curerb.com

www.goodrx.com

中国医师协会血液科医师分会. (2015). 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015 年修订). 中华内科杂志, 54(12), 1066-1070.

Gobin, Y. P., Dunkel, I. J., Marr, B. P., Brodie, S. E., & Abramson, D. H. (2011). Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. Archives of Ophthalmology, 129(6), 732-737.

Ji, X., Hua, P., Li, J., Li, J., Zhao, J., & Zhao, P. (2016). Intravitreal melphalan for vitreous seeds: initial experience in china:. Journal of Ophthalmology, 2016, 1-7.

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