癌细胞真的没有天敌吗?

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癌细胞真的没有天敌吗?

图片:qimono / CC0

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有人说,癌细胞就像是贪婪的吸血鬼,在人体里不断争夺营养,用来促进自己的生长。不过,癌细胞也有「敌人」。

癌细胞被「饿死」

有人设想,如果能堵住癌细胞的嘴,是不是就能饿死癌细胞,治疗癌症?

从生理上看,癌细胞需要一种叫做谷氨酰胺的氨基酸,它对于合成 DNA、蛋白质以及脂类来说都有重要的作用。早在 20 世纪 50 年代,科学家们就开发了一种叫做 DON 的药物,能有效抑制那些使用谷氨酰胺的酶,从而让癌细胞无法「吃掉」 谷氨酰胺。这样一来,癌细胞就会被饿死。

然而一系列临床试验表明,这种药物的毒副作用极大。这也可以理解。癌细胞需要谷氨酰胺,正常细胞也需要呀。把 DON 就这么直接用到身体里,那还不得影响到正常细胞?

为此,科学家换了一个思路。他们使用的是 DON 的「前药」;也就是说,只有经过额外的代谢,「前药」才会变成 DON。在普通的情况下,这种「前药分子」会在血液里循环而不发挥效果;但在肿瘤微环境中,这种分子的结构会发生改变,变成抑制谷氨酰胺吸收的 DON。这样一来,我们可以把药物的效果仅仅控制在肿瘤附近。

▲在多种肿瘤模型里,这种药物(红色)能够缩小肿瘤体积,并延长小鼠生存期(图片来源:参考资料[1])

这种「前药分子」,真的能在动物体内起到抗癌效果,且不带来严重副作用吗?为了回答这个问题,科学家们使用了多种不同的小鼠癌症模型,它们分别被注射了结直肠癌、淋巴瘤、以及黑色素瘤。研究结果表明,在这种药物的治疗下,肿瘤体积均有明显缩小,小鼠的生存期也有所延长。相比之下,对照组的肿瘤体积最多可达治疗组的 5 倍。

更令人欣喜的是,后续研究表明,治疗组之所以取得那么好的效果,一方面要归功于抑制癌细胞对谷氨酰胺的吸收,另一方面则是因为免疫 T 细胞不受这种药物的影响。

这倒不是说这种药物分子对 T 细胞不起效。相反,它同样能够抑制 T 细胞对谷氨酰胺的吸收。但 T 细胞有着多条生化通路可以使用,一条被抑制了,可以使用另一条来合成 DNA 等关键分子,而癌细胞则没有这种能力。

▲T 细胞对于谷氨酰胺的抑制有着更好的耐受(图片来源:参考资料[1])

溶瘤病毒

《科学》子刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine)曾发表了一项关于溶瘤病毒的新进展。科学家们发现,在小鼠模型中,这种经过基因改造的病毒能够有效对视网膜母细胞瘤进行治疗。在人类患者里,它也取得了积极的初步结果。

视网膜母细胞瘤是一种病发于视网膜的癌症。事实上,它也是 3 岁以下儿童里最为常见的癌症之一。关于它的病理,科学家们已经有了一定的了解——由于体内的抑癌基因 RB1 的失活,癌细胞开始不受控制地生长。目前,对于这种儿童癌症最为常见的治疗方式就是化疗。这不但会对儿童视网膜造成损害,效果也不尽如人意。如果化疗不成功,这些年幼的患者就不得不摘除眼球,保全性命。

在本文开头提到的这项研究里,一支由西班牙科学家主导的跨国科研团队决定对病毒进行改造,让它们杀死癌细胞。使用病毒治疗癌症的方法并不罕见。事实上,溶瘤病毒也是许多研究人员们所专注的重点。本研究中,科学家们选择的是「腺病毒」,这是一种会引起呼吸道轻微感染的病毒,以前常在基因疗法中作为病毒载体,用于人体。

▲体外实验中,这种病毒能有效杀死 RB1 基因失活的细胞(图片来源:参考资料[3])

当然,这种腺病毒也得到了科学家们的遗传改造。经过改造后,它们在体外实验中,能感染和杀死那些 RB1 信号通路失活的细胞,而这正是视网膜母细胞瘤病发的根源之一。

这些积极的结果,激励科学家们进一步开展了小鼠实验。在患有视网膜母细胞瘤的小鼠眼球里,他们也注射进了这种病毒。实验表明,这种病毒能对肿瘤产生一定的杀伤效果。与常规的化疗相比,它更是能延长眼球的生存期,并防止癌症往大脑转移。

▲这种病毒能有效延长眼球的生存期(图片来源:参考资料[3])

在健康的兔子里,研究人员们又测试了这种疗法的安全性。他们发现,尽管兔子的眼部出现了一些炎症和积液,但病毒并没有扩散到全身,表明其具有安全性。另外,这些副作用也在 6 周内逐渐消失,没有带来严重的影响。

基于这些初步实验结果,研究人员们决定在人类身上评估安全性和治疗效果。他们招募了两名已经接受了化疗,但疾病依旧出现进展、且无药可用的儿童视网膜母细胞瘤患者。在患者身上,研究人员们发现这种病毒并没有引起严重的系统性反应,再次表明了其安全性。在有效性方面,一名患者体内也出现了明显的抗肿瘤反应——视网膜母细胞瘤会在眼球中留下叫做「玻璃体种子」的小肿瘤块,而这种经过改造的溶瘤病毒可以减少这些「玻璃体种子」的数量与体积。

▲第二名患者眼中的」玻璃体种子「(箭头)有所减少(图片来源:参考资料[3])

不过这种病毒也并非「神药」。在研究中,这些病毒并没能直接杀死视网膜母细胞瘤,两名患者最终也不得不接受手术,摘除了他们的眼球。研究人员指出,是否提高病毒剂量就能进一步提高疗效。为了验证这个想法,他们也将尽快启动临床试验,以期让这款病毒疗法造福无法通过化疗改善病情的儿童患者。

抑制癌细胞「自噬」

与滞育的胚胎相似,处于缓慢分裂状态的癌细胞,需要激活一种叫做「自噬」(autophagy)的细胞过程;它们会循环使用自身的蛋白质或细胞成分,以便在化疗导致的恶劣环境中活下去。

顺着这个思路,研究人员发现了治疗的机会:如果在化疗中干扰癌细胞的自噬,是不是就能降低癌细胞的生存能力,避免癌症的复发?

后续实验证实了这一点。研究人员测试了一种抑制自噬的小分子化合物,而失去自噬功能的癌细胞,终于被化疗药物成功杀死。

癌细胞「同类相食」

来自美国杜兰大学(Tulane University)医学院的一项研究发现,癌细胞竟然会通过「吞食邻居」的方式躲过化疗。

通常情况下,化疗药物可以破坏癌细胞的 DNA,从而将快速增殖的癌细胞杀死。然而,过去的研究表明,有些癌细胞会停止分裂,进入一种不死不活的「衰老」状态。衰老的癌细胞保持着活跃的新陈代谢,是癌症日后复发的大患,与患者的不良预后大有关系。

在这项研究中,科学家首先观察了乳腺癌细胞在暴露于化疗药物阿霉素(doxorubicin)或紫杉醇(paclitaxel)时的状态。他们设计了一种荧光标记方法,让癌细胞带上红、绿不同的颜色,从而方便识别邻近的不同细胞。通过延时和共聚焦显微镜,他们惊讶地发现,进入衰老状态的癌细胞,竟然在频繁地吞噬着邻近的癌细胞。

不仅乳腺癌细胞会这么做,移植到小鼠体内的其他类型肿瘤,包括肺癌细胞和骨肉瘤细胞,也会在暴露于化疗药物后吞吃相邻的癌细胞。

有专家认为,癌细胞的同类相食,可能是一种与衰老状态相关的普遍行为,而不局限于特定的癌症或特定基因。

▲小鼠体内的肿瘤中,一些癌细胞(红色)被另一些癌细胞(绿色)吞噬(图片来源:参考资料[4]

仔细观察被吞噬的癌细胞,它们有些是不死不活的衰老细胞,有些则还活得好好的。用研究者的话说,一些癌细胞是被「活活生吞」了。

研究人员还通过基因测序证明,衰老癌细胞确实增加了吃细胞的能力。根据它们表达的基因来看,通常在巨噬细胞(一种白细胞,专长吞噬)吞噬入侵微生物或细胞碎片时活跃的基因,在衰老癌细胞中也活跃起来。

癌细胞同类相残有什么好处呢?接下来就是这项工作的亮点了。研究人员观察到,吃掉邻居的衰老癌细胞可以在培养基中活更长的时间。

▲本研究示意图(图片来源:参考资料[5])

进一步分析显示,被吞掉的邻居会在衰老癌细胞的内部被送去特殊的消化装置——溶酶体。在那里,被吞噬的细胞分解,相当于提供了一场代谢物大餐。

研究者认为,癌细胞借助同类相食获取赖以生存的能量和物质,待到化疗结束还能引发肿瘤复发。基于这些发现,抑制这一过程,也许可以提供新的治疗机会。

参考资料:
[1] Robert D. Leone et al., (2019), Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science, DOI: 10.1126/science.aav2588
[2] Revamped cancer drug starves tumors in mice, Retrieved November 7, 2019, from https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice
[3] Guillem Pascual-Pasto et al., (2019), Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9321
[4] Crystal A. Tonnessen-Murray et al., (2019) Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival. Journal of Cell Biology DOI:  http://doi.org/10.1083/jcb.201904051
[5] Michael Overholtzer (2019) Senescent cells feed on their neighbours. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03271-3

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